Développer un processus de validation de nettoyage robuste

Nov 23, 2023

TJ Woody est le directeur de la validation du nettoyage chez Azzur Group

Le nettoyage des équipements dans la fabrication pharmaceutique est essentiel pour prévenir la contamination croisée sur les surfaces des équipements. Le produit, l'agent de nettoyage et les résidus microbiens au-dessus des limites acceptables peuvent avoir un impact sur la sécurité des patients et entraîner des temps d'arrêt critiques de l'équipement. Bien qu'il ne s'agisse pas d'un processus utilisé de manière cohérente, compte tenu des coûts et de la main-d'œuvre supplémentaires impliqués, l'adoption d'une méthodologie de nettoyage standardisée place les entreprises sur la trajectoire d'un programme de validation de nettoyage réussi.

Les entreprises aux prises avec des processus de nettoyage médiocres sont confrontées à des défaillances visuelles, chimiques et microbiologiques qui peuvent compromettre la qualité des produits, nuire potentiellement à ceux qui prennent les médicaments et menacer la conformité réglementaire, mettant la réputation de l'entreprise en jeu. Une défaillance entraîne également des coûts de main-d'œuvre, des efforts et du temps supplémentaires pour enquêter sur les problèmes de nettoyage et nettoyer à nouveau l'équipement, ainsi que des pertes de produit.

Alors que de nombreuses entreprises se lancent directement dans la validation d'un processus de nettoyage, la bonne voie vers le succès consiste à développer le cycle de vie de la validation du nettoyage. Ce faisant, les entreprises adoptent un processus scientifique et axé sur les données pour développer et optimiser le nettoyage. Investir dans le développement du processus de nettoyage dès le début permettra d'économiser du temps, de l'argent et de la main-d'œuvre.

Certaines sociétés pharmaceutiques ne comprennent pas parfaitement la validation du nettoyage. Il existe cependant une méthode pour le processus. La validation du nettoyage se décompose en deux piliers principaux : la détermination des critères d'acceptation du report et le nettoyage des équipements de fabrication.

Lors de l'examen des critères d'acceptation établis par l'industrie et les organismes de réglementation, il est essentiel de déterminer la base du produit, des agents de nettoyage et des limites de transfert microbien. L'industrie et les organismes de réglementation s'attendent à ce que les paramètres de sécurité, qui consistent en des valeurs d'exposition quotidienne acceptable (ADE) et d'exposition quotidienne autorisée (PDE), soient déterminés par l'entreprise lors de l'évaluation des limites de transfert de produits et d'agents de nettoyage. Si ces mesures ne sont pas utilisées, il doit y avoir une justification raisonnable pour ne pas être utilisées dans les limites de report.

Dès que les limites de transfert sont établies, les objectifs du processus de nettoyage doivent commencer en laboratoire sur des matériaux de construction d'équipement représentatifs (MOC), également appelés coupons. Il est crucial que le nettoyage se concentre sur les paramètres de nettoyage critiques (CCP), qui sont identifiés par l'acronyme TACT (Time, Action, Chemistry, and Temperature).

Le temps inclut les durées de maintien (sale et propre), de rinçage et de lavage. L'action fait référence au type de processus de nettoyage, qui peut consister en un impact, un trempage, un rinçage, des ultrasons et un nettoyage manuel. La chimie fait référence au(x) agent(s) de nettoyage et à la concentration utilisée pendant le processus. Le dernier aspect à prendre en compte est la température des étapes de rinçage et de lavage.

Au laboratoire, des produits représentatifs sont utilisés pour souiller les coupons de manière définie et conservés pendant un temps déterminé. Cette période représente le temps de maintien sale (DHT).

Une fois le DHT terminé, un processus de nettoyage est effectué qui représente le processus de nettoyage de l'équipement de fabrication ciblé. Les résultats du nettoyage des coupons peuvent être évalués de plusieurs manières, y compris des inspections visuelles et des tests sans rupture d'eau. Un test sans rupture d'eau est utilisé pour vérifier qu'une surface est propre lors du rinçage de la surface du coupon avec de l'eau après le nettoyage. Si la surface n'est pas propre, l'écoulement de l'eau à travers la surface sera perturbé par tout contaminant.

Si une méthode d'analyse de produit a validé des techniques d'échantillonnage, y compris la récupération par écouvillonnage ou rinçage, les coupons peuvent être échantillonnés à l'aide de ces techniques après le nettoyage pour obtenir des résultats de test réels. Ces données peuvent être corrélées à la limite de transfert de produit ciblée pour déterminer le niveau d'efficacité du nettoyage.

Il est important de noter que ces études en laboratoire peuvent être répétées rapidement pour développer les CCP préliminaires. Plusieurs tests de nettoyage en laboratoire doivent être effectués pour évaluer et détecter les différents paramètres du processus de nettoyage. De plus, différents agents de nettoyage peuvent être testés à différentes concentrations en fonction du type de résidu de produit à nettoyer. Une règle d'or est de commencer simple et d'ajouter de la complexité uniquement lorsque les données l'exigent. La méthode généralement préférée est que si l'eau seule nettoie le résidu de produit, alors le procédé doit utiliser uniquement de l'eau. Lorsqu'il s'agit de développer des processus de nettoyage, plus de complexité n'est pas synonyme de plus de conformité.

La documentation est essentielle dans le processus de validation du nettoyage, y compris les MOC des équipements de fabrication. Toutes les surfaces de l'équipement entrant en contact avec le produit ou les agents de nettoyage doivent être documentées. Ces surfaces comprennent des élastomères uniques qui peuvent se trouver sur les réservoirs et les cuves. Pendant la phase de développement, tous les agents de nettoyage et matériaux de construction (MOC) doivent être recherchés/testés, pour assurer la compatibilité et qu'il n'y a pas de problèmes imprévus.

Une fois les essais en laboratoire terminés, les CCP préliminaires identifiés sont ensuite testés sur des équipements de fabrication réels. Cette mise en œuvre permettra de développer et d'optimiser davantage les processus de nettoyage.

La vérification du nettoyage suit les mêmes traces que la validation du nettoyage, en ce sens qu'elle a le même produit, agent de nettoyage, critères d'acceptation microbienne, méthodes analytiques validées et critères de libération. Ce qui diffère, c'est que chaque essai ou processus de vérification de nettoyage doit être échantillonné et testé pour s'assurer qu'il répond aux critères d'acceptation, ainsi que des inspections visuelles des surfaces de l'équipement. Les résultats des tests permettent d'apporter des modifications au procédé, d'optimiser encore le nettoyage pour répondre aux critères d'acceptation visés. Le ciblage et l'optimisation d'aspects spécifiques d'un processus de nettoyage sont essentiels à la méthodologie de vérification du nettoyage.

Le processus de vérification du nettoyage dépend des résultats et de leur relation avec les limites de report. Le nombre d'essais ou d'événements de nettoyage variera en fonction de ces facteurs. Une fois que les résultats sont bien en deçà des limites requises, l'optimisation du processus de nettoyage apparaît clairement comme la question suivante.

Une règle générale est qu'un processus de nettoyage optimisé implique les temps de nettoyage et de séchage les plus courts pour obtenir l'acceptation des résultats des tests visuels, du produit, de l'agent de nettoyage et microbiens. Un temps supplémentaire peut être alloué pour optimiser les étapes de nettoyage si une variabilité est attendue dans le processus de nettoyage. Ceci est courant lorsque des étapes de processus de nettoyage manuel sont utilisées pendant le processus. Une fois qu'un processus de nettoyage a été optimisé, un rapport est généré décrivant les CCP qui seront validés à l'étape suivante. La validation est effectuée à l'aide de processus de nettoyage définis décrits dans les recettes de nettoyage ou les procédures opératoires normalisées (SOP) dérivées des essais de nettoyage de développement. Ce type de méthodologie garantit que la validation du nettoyage et les processus de nettoyage seront robustes en fonction des efforts de développement réussis.

Le développement du nettoyage est la phase la plus essentielle du cycle de vie de la validation du nettoyage (voir Figure 1), car il représente la majorité du temps consacré au processus. Pourtant, les entreprises accordent souvent le moins d'attention à cette phase.

Le développement correct d'un cycle de vie de validation de nettoyage réussi prend du temps. Les entreprises doivent prendre du recul et investir dans le développement d'un nettoyage approprié à la fois dans le laboratoire et l'atelier de fabrication pour développer et optimiser les processus de nettoyage. En investissant dans le développement du processus de nettoyage, sa validation sera robuste et, plus important encore, le processus sera optimisé pour la fabrication, ce qui permettra aux entreprises d'économiser du temps, de l'argent et de la main-d'œuvre. Ces actions garantiront également la sécurité des patients utilisant ces produits.